Científicos pertenecientes al programa de Mecanismos de Progresión Tumoral del CIBERONC han demostrado el papel de la edición del ARN en cáncer de tiroides. En particular, han demostrado que la edición en el ARN es un proceso que se encuentra incrementado en cáncer de tiroides, y que la principal enzima encargada de este proceso, denominada ADAR1, actúa como un oncogén. Además, en este trabajo se describe uno de los mecanismos de acción de ADAR1 en cáncer y se describen nuevas aplicaciones terapéuticas que podrían establecer las bases de futuros tratamientos para el cáncer de tiroides.
Este trabajo publicado en la revista Oncogene ha sido realizado por Julia Ramírez-Moya y dirigido por Pilar Santisteban del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, centro mixto del CSIC y la UAM. En él han participado Allison R. Baker y Frank J. Slack, del Hospital Beth Israel Deaconess Medical Center y afiliados a la Universidad de Harvard (Boston, Estados Unidos).
El cáncer de tiroides es el cáncer endocrino más frecuente y su incidencia es la que más ha aumentado en los últimos años en comparación con el resto de neoplasias. El cáncer de tiroides tiene, por lo general, buen pronóstico ya que tras la cirugía los pacientes son tratados con yodo radiactivo, una terapia muy efectiva. Sin embargo, algunos tumores tiroideos no responden a este tratamiento, siendo los más agresivos y los que causan una mayor letalidad. Por esta razón, el estudio de nuevos mecanismos que expliquen la formación y desarrollo de este tipo de cáncer resulta fundamental para obtener nuevas dianas moleculares y nuevas terapias.
La edición del ARN es un proceso que ocurre de manera habitual en las células humanas. Esta edición se produce cuando se sustituye una base por otra en una molécula de ARN. Esto hace que el ARN afectado cambie su secuencia, pudiendo cambiar su función. Por ejemplo, un ARN que codifica una proteína puede dar lugar, si hay un cambio de base, a una proteína modificada, con un aminoácido diferente, que podrá tener una función distinta. Además de estos ARNs se ha demostrado que otros, como los microARNs, también pueden ser editados, lo que puede provocar un cambio en el reconocimiento de sus dianas.
En este trabajo los investigadores han estudiado los datos disponibles en el TCGA (The Cancer Genome Atlas), que muestran que la edición del ARN es un proceso que se encuentra incrementado en las células de cáncer de tiroides. Además, hemos demostrado que la principal enzima encargada de este proceso, ADAR1, es un oncogén y por tanto una potencial diana terapéutica para este cáncer.
Para ello han utilizado diferentes ensayos funcionales que demuestran que la disminución de ADAR1 reduce la proliferación, migración e invasión de células de cáncer de tiroides. También hemos realizado un estudio preclínico en ratones en el que han podido observar una disminución en el crecimiento tumoral cuando disminuimos los niveles de esta enzima en tumores. "Estas evidencias muestran que ADAR1 y la edición del ARN pueden inhibirse constituyendo un posible nuevo tratamiento para el cáncer de tiroides", asegua Julia Ramírez-Moya.
Por último, han definido uno de los mecanismos de acción de la enzima ADAR1. "Hemos demostrado que esta enzima es responsable de editar a un microARN: el miR-200b. Éste se trata de un supresor tumoral que disminuye los niveles de ZEB1, una proteína responsable de la transición epitelio-mesénquima y por tanto implicada en la migración e invasión de las células. En nuestro trabajo, hemos descrito que la edición producida en el miR-200b cambia su especificidad, dejando de inhibir a ZEB1, y por tanto impidiendo su acción supresora tumoral", afirma la primera autora del trabajo.
"Nuestros resultados describen un nuevo mecanismo oncogénico en cáncer de tiroides y destacan una potencial aplicación de terapias basadas en la inhibición de la edición del ARN para el tratamiento de cáncer de tiroides y otros cánceres", concluye Pilar Santisteban.
Referencia bibliográfica:
Ramírez-Moya J, Baker AR, Slack FJ, Santisteban P. ADAR1-mediated RNA editing is a novel oncogenic process in thyroid cancer and regulates miR-200 activity. Oncogene. 2020 Mar 10. doi: 10.1038/s41388-020-1248-x.
