Desde que en 2013 se describió que las mutaciones en el dominio corrector de POLE y POLD1 podían promover la aparición de tumores colorrectales, se han descrito varias familias de cáncer de colon y poliposis que presentaban este tipo de mutación. No obstante, el predominio de estas mutaciones y la afectación de otros tejidos todavía es desconocido.
Un equipo del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto Catalán de Oncología (ICO) y CIBERONC, liderado por Laura Valle y Conxi Lázaro, ha estudiado más de 2.800 pacientes de cáncer familiar para determinar la prevalencia real de las mutaciones en las regiones correctoras de la polimerasa POLE y POLD1.
Los resultados, publicados en la revista Genetics in Medicine, la revista oficial del American College of Medical Genetics and Genomica (ACMG), mostraron que entre el 0.1 y el 0.4% de los cánceres familiares son debidos a mutaciones en estas regiones, y a pesar de que los tumores colorrectales son los más abundantes también se encuentran en tumores endometriales o de ovario. Aunque se trata de un síndrome raro, es un gen de alto riesgo, es decir, presentar estas mutaciones significa tener muchas posibilidades de desarrollar cáncer.
Además de evaluar su prevalencia, el estudio en profundidad de las variantes identificadas ha permitido definir criterios específicos para la clasificación de variantes en los genes POLE y POLD1, lo que permite definir con mayor precisión qué variantes son patogénicas, cuáles no, y aquellas en las que aún no se puede definir su efecto. La Dra. Laura Valle asegura que “estas recomendaciones para la clasificación de variantes pueden tener un impacto relevante a nivel clínico”, ya que, “definir de manera inequívoca el efecto patogénico de una variante es crucial para el seguimiento clínico de los portadores, ya que su riesgo a desarrollar cáncer será alto”. Por otra parte, los pacientes que presentan estas variantes y desarrollan cáncer suelen ser buenos candidatos para la inmunoterapia, por lo tanto, definir si la variante identificada es patogénica o no, será útil para escoger un tipo de tratamiento determinado.
Un trabajo de equipo
El diagnóstico genético de los pacientes con cáncer familiar se realiza actualmente mediante la secuenciación de un panel de genes que incluye aquellos que, cuando están alterados, incrementan el riesgo de padecer cáncer. En este estudio se ha extraído de los resultados de estos paneles la información de la secuencia de POLE y POLD1, en especial del dominio corrector, de más de 2.800 pacientes con sospecha de cáncer hereditario. Este análisis se ha realizado en la Unidad de Diagnóstico Molecular del ICO (Conxi Lázaro), dónde se estudian pacientes de los diversos centros ICO de Cataluña, así como pacientes de otros centros de nuestro entorno (Vall d’Hebrón-Institut d’Oncologia (VHIO), Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Hospital Universitari Parc Taulí, Consorci Sanitari de Terrassa y Althaia-Manresa).
Además de los miembros del Grupo de Cáncer Hereditariodel IDIBELL y del ICO, los investigadores han contado con la colaboración de otros grupos de estos centros, como son el Programa de Analítica de Datos en Oncología (Dra. Rebeca Sanz-Pamplona y Dr. Victor Moreno) y el servicio de Oncología (Dr. Josep M. Piulats). También se ha contado con la participación del servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Bellvitge (Dr. August Vidal y Dr. Xavier Matías-Guiu), del grupo de la Dra. Rosa Aligué de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona (UB), IDIBAPS, y del Dr. Tirso Pons, del departamento de Inmunología y Oncología del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
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