En el abordaje del proceso de la metástasis está el futuro salto de calidad en el tratamiento del cáncer

Se conoce en la actualidad que las metástasis no ocurren al azar: hay una componente intrínseca al origen del tumor que define donde irán y cuánto tiempo tardaran en aparecer. Comprender los mecanismos biológicos que gobiernan el proceso de la metástasis, especialmente en tumores de mama, próstata y colon, es el objetivo del trabajo de Roger Gomis, investigador del CIBERONC en el IRB Barcelona e ICREA.

-¿Cuáles son los desafíos pendientes en la comprensión de los procesos metastásicos?

-Principalmente, debemos entender cómo evolucionan las células tumorales durante el proceso de metástasis, cómo pueden sobrevivir largos períodos de forma latente, asintomática y, sin embargo, reactivarse en un momento concreto. Entender los mecanismos detrás de este proceso será clave para mejorar en la predicción y la prevención de la enfermedad metastásica.

-¿Hasta qué punto en la comprensión de los procesos metastásicos está el futuro del tratamiento del cáncer?

-Los avances en cirugía y tratamientos oncológicos (quimio, radio y terapias personalizadas) han mejorado muy significativamente el manejo de la enfermedad local relacionada con el tumor primario. La supervivencia ha mejorado mucho. Sin embargo, a ese porcentaje de pacientes a los que retorna la enfermedad en forma de metástasis debemos ayudarles. En este campo está el futuro salto de calidad en el tratamiento. 

-¿El tumor define la metástasis?

-Distintos tipos de tumores, con un mismo origen epitelial pero distinta evolución o especialización presentan patrones únicos de metástasis. Por ejemplo, el sarcoma prefiere colonizar el pulmón y el melanoma ocular el hígado. De forma parecida, el cáncer de próstata tiende al hueso. Este fenómeno no solo es propio del origen del tumor, también se observa en distintos subtipos moleculares en tumores de un mismo tejido como el cáncer de mama. Dicho esto, no podemos olvidar que más allá de la imposición que el origen del tumor tiene en definir la metástasis debemos contextualizarlo en la relación con el estroma o células del nuevo tejido a colonizar.

-¿En qué tipos de tumores centran sus estudios sobre la progresión a metástasis?

-Nosotros nos hemos focalizado en el cáncer de mama, principalmente el hormona-dependiente. También en cáncer de próstata y colon. Nos interesan por compartir ciertos aspectos de la biología a pesar de sus diferencias. Creemos que representan una buena oportunidad para profundizar en el conocimiento para atacar sus debilidades.

-¿Cuáles están siendo sus principales resultados en este campo?

-En los últimos años hemos contribuido al campo aportando conocimientos específicos para comprender mejor cómo el cáncer de mama coloniza órganos específicos como son el hueso y el pulmón. Hemos estudiado tanto la ganancia de genes que apoyan procesos específicos para crecer en estos órganos como la pérdida de funciones que liberan a las células metastáticas de las barreras que les impiden expandirse en un tejido ajeno. Asimismo, hemos intentado aportar luz a cómo colonizan el pulmón tanto el cáncer de mama como el de colon para visualizar estrategias comunes. Finalmente, hemos empezado a conocer cómo los tumores hormona-dependientes manejan su latencia durante largos años.  

-Hace unos meses publicaban un artículo que identificaba la proteína quinasa MSK1 como un regulador que podría mantener las metástasis en estado de latencia en determinados tipos de cáncer de mama, ¿podría ser la base a una nueva estrategia terapéutica?

-Este artículo se focaliza en la latencia metastática en el cáncer de mama estrógeno receptor positivo. En este caso, es uno de los primeros ejemplos descritos que explican cómo se produce este fenómeno. En este trabajo desarrollamos uno de los primeros modelos de metástasis latente. Se trata de un modelo en el cual observamos una masa micrometastatática latente, donde se produce un balance entre la proliferación y la muerte celular en la misma. De este modo, la masa no se expande en el tiempo. En este contexto hicimos un barrido genético mediante una librería de RNA de interferencia consiguiendo liberar la expansión de las células únicamente deplecionando las células de MSK1. Esta quinasa es un efector de la vía de respuesta a estrés de P38. Nuestro trabajo demuestra, por primera vez, que la actividad de esta vía impone, mediante el control de la apertura de la cromatina modulando el estado de fosforilación de las histonas, un fenotipo luminal diferenciado que minimiza la agresividad y capacidad de expansión de las células metastáticas. En pacientes, vemos que los tumores que expresan bajos niveles de esta proteína tienden a recidiva antes de los 5 años. Pensamos que potencialmente puede ayudar a identificar pacientes que requieren un seguimiento más intenso. Además, estamos intentando entender si es posible copiar o evitar que se pierda la señal de MSK1. El objetivo, extender la enfermedad asintomática en el tiempo.

-Muy recientemente publicaban otro estudio en el que señalaban al gen MAF como indicador que permite predecir la eficacia de un tratamiento preventivo contra la metástasis ósea en cáncer de mama, ¿qué importancia tiene el hallazgo de nuevos biomarcadores predictivos de la eficacia terapéutica?

-Estamos muy contentos de este hallazgo. Durante mucho tiempo se ha especulado con el uso de agentes que modifican el hueso para prevenir la metástasis ósea. Sin embargo, hasta la fecha todos los ensayos habían dado lugar a resultados no concluyentes. Basándonos en un descubrimiento el laboratorio, hemos podido demostrar, en el contexto de ensayos clínicos y en colaboración con otros miembros de CIBERONC, que el gen MAF permite predecir la eficacia del tratamiento preventivo contra las metástasis óseas. Esto se traduce en estos ensayos en una mejora de la supervivencia a diez años de aproximadamente un 25%. Este efecto es muy relevante y ahora estamos trabajando para ver si se reproduce en un segundo ensayo. De confirmarse puede tener implicaciones clínicas relevantes.

-¿Qué otros conocimientos han desarrollado sobre el este factor de transcripción MAF?

-En el laboratorio trabajamos para comprender cómo un solo gen tiene la capacidad biológica para dirigir un proceso tan complejo. En particular, cómo puede interaccionar con otras vías de señalización para diferenciar su función en metástasis de la que realiza en otros contextos.

-¿En qué otros genes mediadores han puesto el foco de su investigación?

-Más que en genes en particular, pretendemos dar respuesta a ciertas preguntas biológica. Por ejemplo: por qué hay ciertos tumores con una latencia corta y otros con una latencia larga, qué genes median este proceso, cómo y cuándo se activan, o cuáles son genes o funciones con relevancia clínica.